Neskladnost

Akcijski

Hipoglikemijski lijek, reverzibilni, snažni i selektivni kompetitivni inhibitor ko-transportera natrij-glukoza 2 (SGLT2). Ne inhibira druge transportere glukoze važne za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 nego za SGLT1, glavni transporter odgovoran za apsorpciju glukoze iz crijeva. SGLT2 je visoko izražen u bubrezima, dok je njegova ekspresija u drugim tkivima niska ili nula. Odgovoran je kao najvažniji transporter za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u krvotok. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 i hiperglikemijom više se glukoze filtrira i resorbira. Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 smanjenjem bubrežne reapsorpcije glukoze. Količina glukoze koju bubrezi uklanjaju ovim mehanizmom izlučivanja urinom ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i vrijednosti GFR. Inhibicija SGLT2 u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i hiperglikemijom uzrokuje izlučivanje viška glukoze urinom. Nakon oralne primjene, empagliflozin se brzo apsorbira, a Cmax u plazmi otprilike 1,5 sata nakon doze. Nakon toga koncentracije u plazmi dvofazno opadaju s brzom fazom raspodjele i relativno sporom završnom fazom. Nakon oralne primjene otopine empagliflozina, penetracija u eritrocite iznosi približno 37%, a vezanje na proteine plazme - približno 86%. U plazmi nisu otkriveni glavni metaboliti empagliflozina, a najčešći metaboliti su 3 konjugata glukuronske kiseline (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Glavni put metabolizma empagliflozina u ljudi je glukuronidacija uridin-5-difosfo-glukuronil transferazama UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Procijenjeni terminalni T0,5 za empagliflozin u fazi eliminacije procjenjuje se na 12,4 h. Uz doziranje jednom dnevno, stabilna koncentracija empagliflozina u plazmi postignuta je nakon pete doze. Nakon oralne primjene otopine empagliflozina, približno 96% primijenjene doze izlučilo se u stolicu (41%) ili urin (54%).

Doziranje

Oralno. Odrasli: Preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno u monoterapiji i u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim sredstvima, uključujući inzulin. U bolesnika koji toleriraju dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno s eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 i kojima je potrebna stroža glikemijska kontrola, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 25 mg. Kada se empagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom, možda će trebati smanjiti dozu sulfoniluree ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Posebne skupine bolesnika. Učinkovitost lijeka s obzirom na kontrolu glikemije ovisi o radu bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente s eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 ili CCr> 60 ml / min. Liječenje se ne smije započeti u bolesnika s eGFR 2 ili CCr 2 ili s CCr nižim od 60 ml / min, dozu empagliflozina treba prilagoditi ili održavati na 10 mg jednom dnevno. Liječenje treba prekinuti u bolesnika s eGFR ispod 45 ml / min / 1,73 m2 ili CCr ispod 45 ml / min. Ne smije se koristiti u bolesnika s završnom fazom bubrežne bolesti ili u bolesnika na dijalizi, jer se kod takvih bolesnika ne očekuje učinkovit rad. U bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Ne preporučuje se za uporabu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (povećana izloženost, ograničeno iskustvo). Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o dobi pacijenta. U bolesnika starijih od 75 godina treba uzeti u obzir povećani rizik od smanjenja volumena; lijek se ne preporučuje za uporabu u bolesnika starijih od 85 godina. Sigurnost i djelotvornost empagliflozina u djece i adolescenata još nisu utvrđeni. Način darivanja. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Treba ih progutati cijele s vodom. Ako se doza propusti, treba je uzeti čim se pacijent sjeti. Dvostruka doza ne smije se uzimati isti dan.

Mjere predostrožnosti

U bolesnika liječenih inhibitorima SGLT2, uključujući empagliflozin, zabilježeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući životno opasne i smrtne slučajeve. U nekim je slučajevima klinička slika bila atipična, samo s umjerenim porastom glukoze u krvi ispod 14 mmol / L (250 mg / dL). Nije poznato povećavaju li veće doze empagliflozina rizik od DKA. Rizik od dijabetičke ketoacidoze treba uzeti u obzir u slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bolovi u trbuhu, jaka žeđ, poteškoće s disanjem, zbunjenost, neobičan umor ili pospanost. Ako se takvi simptomi razviju, bolesnike treba odmah pregledati na ketoacidozu, bez obzira na razinu glukoze u krvi. Liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih postoji sumnja ili im je dijagnosticirana DKA. Liječenje treba prekinuti kod pacijenata hospitaliziranih zbog velike kirurgije ili akutne teške bolesti. U oba slučaja, liječenje empagliflozinom može se ponovno započeti kad se stanje pacijenta stabilizira. Prije započinjanja terapije empagliflozinom, treba uzeti u obzir čimbenike koji pacijenta predisponiraju na ketoacidozu. Pacijenti s povećanim rizikom od DKA uključuju one s niskom funkcionalnom rezervom beta stanica (npr.bolesnici s dijabetesom melitusom tipa 2 i niskom razinom C-peptida ili kasno nastalim autoimunim dijabetesom melitusom (LADA) ili bolesnici s anamnezom pankreatitisa), bolesnici s stanjima koja dovode do ograničenja hrane ili ozbiljne dehidracije, bolesnici s smanjenom dozom inzulina i bolesnici s povećane potrebe za inzulinom zbog akutne bolesti, operacije ili zlouporabe alkohola. Inhibitore SGLT2 kod ovih bolesnika treba koristiti s oprezom. Ponovno započinjanje liječenja inhibitorima SGLT2 kod pacijenata koji su ranije imali DKA tijekom primanja inhibitora SGLT2 ne preporučuje se, osim ako se ne utvrdi i ne riješi drugi jasan uzrok. Empagliflozin se ne smije primjenjivati u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1, jer njegova sigurnost i djelotvornost kod tih bolesnika nisu utvrđeni. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je DKA česta pojava u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe inhibitorima SGLT2. Liječenje empagliflozinom ne smije se započeti u bolesnika s eGFR-om ispod 60 ml / min / 1,73 m2 ili s CCr 2 ili CCr 2 ili CCr ispod 45 ml / min. Empagliflozin se ne smije primjenjivati u bolesnika s završnom fazom bubrežne bolesti (SNN) ili u bolesnika na dijalizi, jer se kod takvih bolesnika ne očekuje učinkovit rad. Preporučuje se da se bubrežna funkcija procjenjuje na sljedeći način: prije početka liječenja empagliflozinom i povremeno tijekom liječenja, tj. Najmanje jednom godišnje; prije početka liječenja bilo kojim drugim istodobnim lijekovima koji mogu imati negativan učinak na rad bubrega. Ozljeda jetre zabilježena je u kliničkim ispitivanjima s empagliflozinom; Uzročna veza između empagliflozina i ozljede jetre nije utvrđena. Povećan hematokrit primijećen je tijekom liječenja empagliflozinom. Učinak empagliflozina na izlučivanje glukoze u urinu povezan je s osmotskom diurezom, što može utjecati na stanje hidratacije. Pacijenti u dobi od 75 i više godina mogu biti u većem riziku od smanjenja volumena - postoji veći rizik od nuspojava smanjenja volumena. Stoga posebnu pozornost treba obratiti na unos tekućine kada se daje istodobno s lijekovima koji mogu dovesti do iscrpljenja tekućine (npr. Diuretici, ACE inhibitori). Iskustvo u liječenju bolesnika starijih od 85 godina je ograničeno. U ovoj dobnoj skupini ne preporučuje se započinjanje liječenja empagliflozinom. Zbog mehanizma djelovanja inhibitora SGLT-2, osmotska diureza povezana s terapijskom glukozurijom može uzrokovati neznatno smanjenje krvnog tlaka - potreban je oprez kod pacijenata kod kojih bi takav pad krvnog tlaka mogao biti u opasnosti, npr. Kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, kod bolesnika na liječenju s antihipertenzivi s anamnezom epizoda hipotenzije ili bolesnici stari 75 godina i više. U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tekućine u tijelu (npr. Gastrointestinalna bolest), preporučuje se pažljivo praćenje stanja hidratacije (npr. Fizikalni pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijski testovi, uključujući hematokrit) i razine elektrolita. Treba razmotriti privremeni prekid liječenja empagliflozinom dok se gubitak tekućine ne korigira. U bolesnika s kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava treba razmotriti privremenu suspenziju liječenja empagliflozinom. U trajnim dugotrajnim kliničkim ispitivanjima s drugim inhibitorom SGLT2 uočena je povećana učestalost amputacije donjih udova (prvenstveno nožnog prsta). Je li ovo "učinak klase lijekova", nije poznato. Kao i kod svih dijabetičara, važno je educirati pacijente o preventivnoj njezi stopala. Iskustvo u liječenju bolesnika s NYHA srčanim zatajenjem klase I-II je ograničeno i nema iskustva s bolesnicima s NYHA razredom III-IV. Jedno kliničko ispitivanje izvijestilo je da je 10,1% bolesnika na početku imalo zatajenje srca. Smanjenje kardiovaskularnih smrtnih slučajeva kod ovih je bolesnika bilo jednako kao i u ukupnoj istraživanoj populaciji. Pripravak sadrži laktozu - ne smije se koristiti u bolesnika s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-ove laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Nepoželjna aktivnost

Vrlo često: hipoglikemija (kada se koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom ili s inzulinom). Često: kandidijaza rodnice, vulginitis vaginitisa, balanitis i druge genitalne infekcije, infekcija mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis i urinarnu sepsu), pruritus (generalizirani), osip, pojačano mokrenje, povećani lipidi u serumu. Manje često: urtikarija, smanjenje volumena tekućine (uključujući pad krvnog tlaka, pad sistoličkog krvnog tlaka, dehidracija, hipotenzija, hipovolemija, ortostatska hipotenzija i sinkopa), disurija, porast kreatinina u krvi i / ili smanjenje brzine glomerularne filtracije, porast hematokrita. Rijetko: dijabetička ketoacidoza. Nepoznato: angioedem. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 liječenih inhibitorima SGLT2 zabilježeni su rijetki i teški slučajevi dijabetičke ketoacidoze te životno opasni ili smrtni slučajevi. U nekih je od tih bolesnika tijek acidoze bio atipičan, sa samo umjereno povišenom razinom glukoze u krvi.

Komentari

Pacijenti koji uzimaju lijek pozitivno će testirati glukozu u mokraći. Lijek ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Treba poduzeti mjere predostrožnosti kako bi se izbjegla hipoglikemija tijekom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, posebno kada se daje istodobno sa sulfonilurejom i / ili inzulinom.

Interakcije

Empagliflozin može povećati diuretski učinak tiazidnih i diuretika u obliku petlje i može povećati rizik od dehidracije i hipotenzije. Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfoniluree, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Stoga, kad se koristi u kombinaciji s empagliflozinom, možda će trebati smanjiti dozu inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Učinak drugih lijekova na empagliflozin. Glavni put metabolizma empagliflozina je glukuronidacija putem UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat transportera ljudskog bubrežnog unosa OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i OAT1 ili OCT2; supstrat je P-glikoproteina (P-gp) i proteina otpornog na rak dojke (BCRP). Istodobna primjena empagliflozina i probenecida, inhibitora enzima UGT i OAT3, rezultirala je porastom Cmax empagliflozina u plazmi za 26% i AUC za 53%. Te se promjene nisu smatrale klinički značajnima. Učinak indukcije UGT na empagliflozin nije proučavan. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova za koje je poznato da induciraju UGT enzime zbog rizika od smanjene djelotvornosti. Studija interakcije in vitro s gemfibrozilom, inhibitorom prijenosnika OAT3 i OATP1B1 / 1B3, pokazala je porast Cmax empagliflozina za 15% i AUC za 59% nakon istodobne primjene. Te se promjene nisu smatrale klinički značajnima. Inhibicija prijenosnika OATP1B1 / 1B istodobnom primjenom rifampicina povećala je Cmax za 75% i AUC empagliflozina za 35%. Te se promjene nisu smatrale klinički značajnima. Izloženost empagliflozinu bila je slična prilikom istodobne primjene s verapamilom, inhibitorom P-gp, i bez verapamila, što ukazuje da inhibicija P-gp nema klinički značajan učinak na empagliflozin. Studije interakcija sugeriraju da na farmakokinetiku empagliflozina ne utječe istodobna primjena metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamila, ramiprila, simvastatina, torasemida i hidroklorotiazida. Učinak empagliflozina na druge lijekove. Empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili inducira izoforme CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ili UGT2B7. Stoga se interakcije koje uključuju glavne izoforme CYP450 i UGT između empagliflozina i supstituiranih supstrata ovih enzima smatraju vrlo malo vjerojatnima. Empagliflozin u terapijskim dozama ne inhibira P-gp. Na temelju ispitivanja in vivo, vjeruje se da empagliflozin ne uzrokuje interakcije s lijekovima koji su supstrati P-gp. Istodobna primjena digoksina, supstrata P-gp, s empagliflozinom rezultirala je porastom AUC za 6% i Cmax digoksina za 14%. Te se promjene nisu smatrale klinički značajnima. Empagliflozin ne inhibira humani prijenosnik bubrežnog unosa kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro u klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se smatra da je interakcija sa supstratima ovih bubrežnih prijenosnika vrlo mala vjerojatnost. Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugeriraju da empagliflozin nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramipirila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.