Kadcyla

1 bočica sadrži 100 mg (160 mg) praška za rekonstituciju 5 ml (8 ml) koncentrata trastuzumaba emtanzina u koncentraciji od 20 mg / ml za infuziju nakon rekonstitucije.

Akcijski

Lijek protiv raka. Trastuzumab emtansine je konjugat antitijelo-lijek koji sadrži trastuzumab, humanizirano anti-HER2 IgG1 monoklonsko antitijelo, kovalentno povezano s DM1 (derivat matanzinina, inhibitor mikrotubula) putem stabilne MCC tioeterske veze (4- cikloheksan-1-karboksilat) . Emtansine je MCC-DM1 kompleks. Konjugacija DM1 s trastuzumabom uzrokuje selektivno djelovanje citotoksičnih lijekova protiv HER2 prekomjernog izražavanja tumorskih stanica i na taj način povećava unutarstaničnu koncentraciju DM1 izravno u stanicama tumora. Nakon vezanja na HER2, trastuzumab emtanzin se internalizira putem receptora, nakon čega slijedi razgradnja lizosoma, oslobađajući katabolite koji sadrže DM1 (prvenstveno lizin-MCC-DM1). Mehanizam djelovanja trastuzumaba emtanzina posredovan je aktivnošću trastuzumaba i DM1. Trastuzumab emtansin, poput trastuzumaba, veže se na domenu IV izvanstanične domene (ECD) receptora, kao i na Fcγ receptore i komplement C1q. Uz to, inhibira aktivnost ECD domene HER2 receptora, inhibira signaliziranje puta fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3-K) i posreduje o antitijelima ovisnoj staničnoj citotoksičnosti (ADCC) u ljudskim stanicama raka dojke koje prekomjerno izražavaju HER2. DM1 se veže za tubulin. Inhibiranjem polimerizacije tubulina, DM1 i trastuzumab emtanzin uzrokuju zaustavljanje stanica u G2 / M fazi staničnog ciklusa, što u konačnici dovodi do stanične smrti apoptozom. MCC povezivač smanjuje sistemsko oslobađanje DM1 i povećava njegovu koncentraciju na ciljnom mjestu. Trastuzumab emtanzin se dekonjugira, a zatim katabolizira proteolizom u staničnim lizosomima. DM1 se primarno metabolizira CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP3A5. T0,5 trastuzumaba je približno 4 dana. Nije bilo nakupljanja trastuzumaba emtanzina nakon višestrukih intravenskih infuzija danih u intervalu od 3 tjedna. Dob nije imala utjecaja na farmakokinetiku trastuzumaba emtanzina.

Doziranje

Intravenski. Pripravak treba propisati liječnik i primjenjivati ​​ga pod nadzorom zdravstvenih radnika s iskustvom u liječenju bolesnika s karcinomom. Pacijenti koji primaju trastuzumab emtanzin trebali bi imati HER2-pozitivni karcinom - imunohistokemija (IHC) postigla je rezultat 3+ ili omjer ≥2 na in situ hibridizaciji (ISH). Ispitivanja se moraju provoditi pomoću in vitro dijagnostičkih testova (IVD) s CE oznakom. Ako CE IVD test nije dostupan, test treba provesti s drugim potvrđenim testom. Kako bi se izbjegle medicinske pogreške, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje Kadcyla (trastuzumab emtansine), a ne Herceptin (trastuzumab). Preporučena doza je 3,6 mg / kg. daje se u obliku intravenske infuzije svaka 3 tjedna (21-dnevni ciklus). Pacijenti se trebaju liječiti sve do progresije tumora ili postizanja neprihvatljive toksičnosti. Početnu dozu treba primijeniti u obliku intravenske infuzije od 90 minuta. Potrebno je pažljivo nadzirati mjesto ubrizgavanja jer lijek može prodrijeti potkožno tijekom primjene. Ako se prethodna infuzija dobro podnosila, sljedeće se doze mogu dati kao infuzija od 30 minuta. Pacijente treba promatrati tijekom infuzije i najmanje 30 minuta nakon toga. Stopu infuzije treba usporiti ili prekinuti ako se u bolesnika pojave simptomi povezani s infuzijom. Trastuzumab emtanzin treba prekinuti u slučaju reakcija infuzije opasnih po život. Lijekovi za alergijske / anafilaktičke reakcije infuzije, kao i hitna oprema trebaju biti dostupni za neposrednu upotrebu. Ako se propusti planirana doza, treba je primijeniti što je prije moguće; nemojte čekati sljedeći ciklus. Raspored doziranja treba prilagoditi kako bi se održao 3-tjedni interval doziranja. Sljedeću dozu treba primijeniti u skladu s preporukama za doziranje. Upravljanje simptomatskim nuspojavama može uključivati ​​povremeni prekid terapije, smanjenje doze ili prekid liječenja. Shema smanjenja doze (početna doza 3,6 mg / kg): prva doza smanjenja 3 mg / kg; drugo smanjenje doze 2,4 mg / kg tt; ako je potrebno daljnje smanjenje doze, liječenje treba zaustaviti. Smjernice za prilagodbu doze za povišenje AST i ALT: Stupanj 2 (> 2,5 do ≤5 x ULN) - prilagođavanje doze nije potrebno; stupanj 3 (> 5 do ≤20 x ULN) - upotrijebite pripravak ako se AST / ALT smanji na stupanj ≤ 2 (> 2,5 do 20 x ULN) - prekinite liječenje. Pravila za prilagodbu doze za hiperbilirubinemiju: stupanj 2 (> 1,5 do ≤3 x ULN) - koristite pripravak kada se razina bilirubina smanji na stupanj ≤1. (> ULN do 1,5 x ULN), podešavanje doze nije potrebno; Stupanj 3 (> 3 do ≤10 x ULN) - upotrijebite pripravak ako se koncentracija bilirubina smanji na ≤ stupanj 1 (> ULN do 1,5 x ULN), a zatim smanjite dozu (pogledajte raspored smanjenja doze); Stupanj 4 (> 10 x ULN) - Kraj liječenja. Pravila za izmjenu doze za trombocitopeniju: stupanj 3 (koncentracija trombocita 25.000 do 3) - koristite pripravak kada je koncentracija trombocita ≤1. (npr. ≥75.000 / mm3); nije potrebno prilagođavanje doze; Stupanj 4 (koncentracija trombocita 3) - upotrijebite pripravak kada koncentracija trombocita dosegne ≤1. (npr. ≥75.000 / mm3) zatim smanjite dozu (pogledajte raspored smanjenja doze). Načela prilagodbe doze u bolesnika s ventrikularnom disfunkcijom: LVEF 45% - nastaviti s terapijom; LVEF 40% do ≤45% uz istodobno smanjenje frakcije izbacivanja za - ne koristiti pripravak; Ponovno procijenite LVEF u roku od 3 tjedna, ako je LVEF i dalje ≥10 postotnih bodova od početne vrijednosti, prekinite liječenje; simptomatski CHF - zaustaviti liječenje. Djeca i adolescenti: Sigurnost i djelotvornost kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni jer u ovoj populaciji nije poznat diseminirani rak dojke (MBC). Posebne skupine bolesnika. Terapiju treba privremeno prekinuti u bolesnika koji razviju perifernu neuropatiju stupnja 3 ili 4 dok ne dosegne stupanj ≤2; pri ponovnom započinjanju liječenja, može se razmotriti smanjenje doze kako je navedeno u rasporedu smanjenja doze. Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike starije od 65 godina; nema dovoljno podataka za utvrđivanje sigurnosti i djelotvornosti terapije u bolesnika starijih od 75 godina. Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega; Potencijalna potreba za prilagodbom doze u bolesnika s ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom ne može se utvrditi i stoga te bolesnike treba pažljivo nadzirati. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje početne doze. Trastuzumab emtansine nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre; treba biti oprezan kod liječenja bolesnika s oštećenjem jetre zbog poznate hepatotoksičnosti uočene tijekom liječenja. Način darivanja. Medicinsko osoblje treba otopiti i razrijediti pripravak te ga primjenjivati ​​u obliku intravenske infuzije. Ne smije se davati kao bolus ili brza injekcija.

Indikacije

Monoterapija odraslih pacijenata s HER2-pozitivnim, neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, prethodno liječenih trastuzumabom i taksanom, u kombinaciji ili odvojeno. Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti lokalno uznapredovaloj ili generaliziranoj bolesti ili koji su imali recidiv tijekom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka adjuvantne terapije.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge sastojke pripravka.

Mjere predostrožnosti

U kliničkim ispitivanjima s trastuzumabom emtanzinom zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (ILD), uključujući upalu pluća; neki su povezani s akutnim zatajenjem dišnog sustava ili su bili fatalni. Preporučuje se prekid liječenja pripravkom kod pacijenata s dijagnozom ILD-a ili upale pluća. Pacijenti s otežanom dispnejom, povezani s komplikacijama uznapredovalog karcinoma i povezanim bolestima, mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja plućnih komplikacija. Tijekom liječenja pripravkom primijećene su hepatotoksičnost i teški poremećaji jetre i žučnih puteva, uključujući nodularnu regenerativnu hipertrofiju (NRH) jetre i smrtne slučajeve zbog ozljede jetre izazvane lijekovima; komorbiditeti i / ili popratni lijekovi za koje se zna da imaju hepatotoksični potencijal također mogu biti pogođeni. Funkciju jetre treba nadzirati prije početka liječenja i prije sljedećeg doziranja. Pacijenti s početnim povišenjem ALT (npr. Povezani s metastazama u jetri) predisponirani su za razvoj zatajenja jetre i imaju veći rizik od toksičnosti za jetru stupnja 3-5 ili povišene laboratorijske razine jetre. Slučajevi NRH dijagnosticirani su uzimanjem biopsija jetre. Pojavu NRH treba uzeti u obzir kod svih bolesnika s kliničkim znakovima portalne hipertenzije i / ili slikom sličnom cirozi koja se vidi na računalnoj tomografiji jetre, ali s normalnom razinom serumskih transaminaza i bez drugih dokaza o cirozi. Ako se dijagnosticira NRH, liječenje pripravkom treba prekinuti. Nije ispitan u bolesnika sa serumskim transaminazama> 2,5 x ULN (gornja granica normale) ili s ukupnim bilirubinom> 1,5 x ULN prije početka liječenja. U slučaju aktivnosti serumskih transaminaza> 3 x ULN i istodobno ukupne koncentracije bilirubina> 2 x ULN, liječenje treba prekinuti. Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem jetre. Povećan je rizik od disfunkcije lijeve klijetke tijekom liječenja. U bolesnika liječenih trastuzumabom emtanzinom primijećeno je smanjenje frakcije izbacivanja lijeve klijetke (LVEF) nakon 50 godina), s početnom niskom vrijednošću LVEF (25 kg / m2). Prije početka liječenja i u redovitim intervalima (npr. Svaka 3 mjeseca) potrebno je provesti standardne testove srčane funkcije (ehokardiogram ili radionuklidna angiografija s više vrata). LVEF bolesnika na početku bio je ≥50% u većini kliničkih ispitivanja. Pacijenti s kongestivnim zatajenjem srca, teškim aritmijama koje zahtijevaju liječenje, infarktom miokarda u anamnezi ili nestabilnom anginom unutar 6 mjeseci prije randomizacije ili s dispnejom u mirovanju zbog uznapredovale neoplastične bolesti bili su isključeni iz studije. U slučaju poremećaja lijeve klijetke, sljedeću dozu treba odgoditi ili prekinuti terapiju. Učinak liječenja trastuzumabom emtanzinom u bolesnika koji prekidaju liječenje trastuzumabom zbog reakcije povezane s infuzijom nije proučavan; terapija ovim lijekom se ne preporučuje u ovoj skupini bolesnika. Terapiju treba prekinuti u bolesnika koji razviju ozbiljnu reakciju povezanu s infuzijom sve dok simptomi ne nestanu. Ponovno započinjanje terapije treba razmotriti na temelju kliničke prosudbe ozbiljnosti reakcije. Liječenje treba prekinuti u slučaju reakcije infuzije opasne po život. Učinak liječenja trastuzumabom emtanzinom u bolesnika koji su prestali uzimati trastuzumab zbog preosjetljivosti nije proučavan; Primjena trastuzumaba emtanzina u ovih bolesnika ne preporučuje se. Pacijente treba nadzirati zbog preosjetljivosti / alergijskih reakcija, simptomi mogu biti isti kao reakcije povezane s infuzijom; uočene su ozbiljne anafilaktičke reakcije. Ako se razvije preosjetljivost (s pojačanim reakcijama tijekom naknadnih infuzija), liječenje trastuzumabom emtanzinom treba prekinuti.Zbog rizika od hemoragijskih događaja (uključujući CNS, respiratorne i gastrointestinalne krvarenja), potreban je oprez i potrebno razmotriti dodatno praćenje prilikom istodobne primjene s antikoagulansima ili antitrombocitnim lijekovima. Preporučuje se praćenje broja trombocita prije svake doze trastuzumaba emtanzina. Bolesnike s trombocitopenijom (≤100 000 / mm3) i bolesnike koji primaju antikoagulantnu terapiju (npr. Varfarin, heparin, heparini niske molekularne težine) treba pažljivo pratiti tijekom liječenja trastuzumabom emtanzinom. Trastuzumab emtansin nije ispitivan u bolesnika s brojem trombocita ≤100 000 / mm3 prije početka terapije. U slučaju pogoršanja trombocitopenije do stupnja 3 ili više (3), pripravak se ne smije koristiti dok se toksičnost ne smanji na stupanj 1 (≥75 000 / mm3). U kliničkim ispitivanjima s trastuzumabom emtanzinom dogodila se periferna neuropatija stupnja 1, uglavnom osjetna. Pacijenti s perifernom neuropatijom stupnja ≥3 isključeni su iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima. Liječenje bolesnika s perifernom neuropatijom stupnja 3 ili 4 treba povremeno prekidati sve dok se komplikacija ne smanji na stupanj ≤2. Pacijente treba redovito nadzirati zbog znakova neurotoksičnosti. Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških pripravaka, trgovački naziv primijenjenog lijeka trebao bi biti jasno napisan (ili naveden) u kartoteci pacijenta. Sigurnost i djelotvornost lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni jer u ove populacije nije pronađen diseminirani rak dojke. Ne smije se davati kao bolus ili brza injekcija.

Nepoželjna aktivnost

Vrlo često: infekcija mokraćnog sustava, trombocitopenija, anemija, hipokalemija, nesanica, periferna neuropatija, glavobolja, krvarenje, epistaksa, kašalj, dispneja, stomatitis, proljev, povraćanje, mučnina, zatvor, suha usta, bolovi u trbuhu , osip, mišićno-koštani bol, artralgija, mijalgija, umor, vrućica, astenija, zimica, porast transaminaza. Često: neutropenija, leukopenija, preosjetljivost, vrtoglavica, disgeuzija, oštećenje pamćenja, sindrom suhog oka, konjunktivitis, poremećaji vida, povećana lakrimacija, disfunkcija lijeve klijetke, hipertenzija, dispepsija, gingivalno krvarenje, kožni pruritus, alopecija, bolest noktiju , palmarno-plantarna eritrodisestezija, urtikarija, periferni edem, porast alkalne fosfataze, reakcije povezane s infuzijom (crvenilo kože, mrzlica, vrućica, dispneja, nizak krvni tlak, piskanje, bronhospazam, tahikardija). Manje često: upala pluća (ILD), hepatotoksičnost, zatajenje jetre, nodularna regenerativna hipertrofija, portalna hipertenzija, ekstravazacija na mjestu ubrizgavanja (eritem, osjetljivost, iritacija kože, bol ili oteklina). Uz to je uočena hiperbilirubinemija. U kliničkim ispitivanjima povišenja serumskih transaminaza (stupanj 1-4) dogodila su se tijekom liječenja trastuzumabom emtanzinom i uglavnom su bila prolazna. Povišenje transaminaza najčešće je bilo prolazno, vrhunac je bilo 8. dan nakon doziranja. Nakon toga se toksičnost smanjila na stupanj 1 ili je prestala prije sljedećeg ciklusa. Također je postojao i kumulativni učinak (postotak bolesnika s povišenjem ALT / AST stupnja 1-2 povećavao se s narednim ciklusima). U bolesnika s povišenom razinom transaminaze, većina bolesnika doživjela je smanjenje ili oporavak toksičnosti 1. stupnja u roku od 30 dana od posljednje doze trastuzumaba emtanzina. Poremećaj funkcije lijeve klijetke utvrđen je u 2,2% bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima. U većini slučajeva smanjenja LVEF-a stupnja 1 ili 2 bila su asimptomatska. Toksičnost stupnja 3 ili 4 primijećena je u 0,4% bolesnika, obično tijekom početnih ciklusa liječenja (1-2). Ozbiljne epizode hemoragijskih događaja (stupanj ≥3) zabilježene su u 2,2% svih bolesnika. Trombocitopenija se dogodila u 24,9% bolesnika u kliničkim ispitivanjima i bila je najčešća nuspojava koja je dovela do prekida terapije. U kliničkim ispitivanjima učestalost i težina trombocitopenije bile su veće u azijskih bolesnika. Neki pacijenti koji su razvili ove komplikacije također su liječeni antikoagulantnom terapijom. Bilo je epizoda fatalnog krvarenja i teških komplikacija krvarenja, uključujući krvarenje iz CNS-a. 5,3% bolesnika pozitivno je testirano na antitijela protiv trastuzumaba emtanzina.

Trudnoća i dojenje

Ne preporučuje se primjena trastuzumaba emtanzina u trudnica. Prije trudnoće, žene bi trebale biti obaviještene o mogućnosti štete po plod. Međutim, pacijentice koje zatrudne trebaju se odmah obratiti liječniku. Ako se trudnica liječi trastuzumabom emtanzinom, preporučuje se pomno praćenje od strane multidisciplinarnog tima. Trastuzumab može prouzročiti povredu ili smrt fetusa ako se daje trudnici. U djece trudnica liječenih pripravkom zabilježeni su slučajevi oligohidramnija, od kojih su neki doveli do fatalne hipoplazije pluća. DM1, citotoksična komponenta trastuzumaba emtanzina, može biti teratogena i potencijalno embriotoksična. Žene bi trebale prestati dojiti prije započinjanja terapije trastuzumabom emtanzinom. Pacijenti mogu početi dojiti 7 mjeseci nakon prestanka liječenja. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom i tijekom 7 mjeseci nakon posljednje doze trastuzumaba emtanzina. Učinkovite metode kontracepcije trebaju koristiti i muškarci ili njihove ženske partnerice.

Komentari

Pacijenti koji imaju reakcije povezane s infuzijom ne bi trebali upravljati vozilima ili strojevima dok se ti simptomi ne povuku. Informacije pripremljene na temelju SPC od 13.07.2017. Trenutni SmPC dostupan je na www.roche.pl.

Interakcije

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma u mikrosomima ljudske jetre pokazuju da se DM1 metabolizira prvenstveno enzimom CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP3A5. Treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. Ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) jer to može povećati razinu DM1 i toksičnost. Treba razmotriti alternativnu formulaciju koja ne inhibira ili samo malo inhibira CYP3A4. Ako se istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, i ako je moguće, razmislite o odgađanju primjene trastuzumaba emtanzina sve dok se inhibitori CYP3A4 ne uklone iz cirkulacije (približno poluvrijeme inhibitora 3). Međutim, ako se istodobno koristi snažni inhibitor CYP3A4, a liječenje trastuzumabom emtanzinom ne može se odgoditi, pacijenta treba pažljivo nadzirati zbog neželjenih učinaka u takvim slučajevima.

Pripravak sadrži supstancu: Trastuzumab emtansine